Avance contra el cáncer: científicos mapearon las capas que componen a los tumores cerebrales

Los científicos del grupo de investigación del Dr. Itay Tirosh en el Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto de Ciencias Weizmann, en colaboración con el laboratorio del Prof. Mario L. Suvà en el Hospital General de Massachusetts, aprovecharon esta tecnología para reexaminar algunas de las preguntas sin respuesta en el campo de los tumores cerebrales.

El tipo más común de tumor cerebral primario es el glioma, que se origina en las células de sostén que ayudan a las células nerviosas. Hay dos tipos principales de tumores glioma: los que suelen ser menos agresivos y tienen una mutación en el gen que codifica una enzima llamada IDH, y los que no tienen esta mutación, que son muy agresivos y se conocen en la terminología médica como glioblastoma.

En los últimos años, los investigadores del laboratorio de Tirosh han estado utilizando la secuenciación de ARN de células individuales para analizar la composición celular de ambos tipos de tumores. Revelaron que las células tumorales se dividen en grupos, cada uno de los cuales expresa un programa genético único que determina el “estado” biológico de las células cancerosas en este grupo.

Entre otros hallazgos, los investigadores descubrieron grupos de células que utilizan sus programas genéticos únicos para imitar a las células cerebrales normales.

En un nuevo estudio publicado recientemente en Cell, los investigadores del laboratorio de Tirosh, dirigidos por la Dra. Alissa Greenwald, Noam Galili Darnell y el Dr. Rouven Hoefflin, aprovecharon tecnologías que permiten no solo secuenciar el ARN a nivel de célula única, sino también mapear espacialmente su expresión.

Esto les permitió, por primera vez, identificar qué genes se expresan de manera única en cada una de las miles de áreas dentro de un tumor cerebral.

Como resultado, pudieron mapear con precisión cómo se organizan los tumores de glioblastoma y glioma. Para realizar el estudio, tomaron biopsias de 13 pacientes con glioblastomas y de seis pacientes con gliomas que tenían la mutación IDH.

El primer descubrimiento de los investigadores fue que los grupos de células de un tumor de glioma no se distribuyen de manera uniforme en todo el tumor, sino que se concentran en diferentes entornos dentro del tumor.

Estos microambientes no son completamente homogéneos: siempre se encontraron células de otros grupos cerca de otros tipos de células. En la siguiente etapa del estudio, los investigadores comprobaron si existían grupos de células tumorales que normalmente se encuentran cerca unas de otras.

Descubrieron que las células no solo tenían vecinos preferidos, sino que también estos acoplamientos de buenos vecinos eran consistentes en diferentes pacientes.

Ciertos pares vecinos imitaban el comportamiento natural del tejido cerebral. Por ejemplo, se encontraron células que imitaban a las células progenitoras de la célula de sostén del oligodendrocito cerca de las células endoteliales, que revisten las paredes de los vasos sanguíneos.

Este acoplamiento también se produce en el tejido sano, ya que las células endoteliales liberan sustancias que son vitales para la supervivencia y proliferación de las células precursoras de los oligodendrocitos.

De manera similar, se encontraron células que imitaban a las células progenitoras de las neuronas en las partes del tumor que penetraban en el tejido cerebral sano, de la misma forma que las células progenitoras en el tejido sano migran cuando el tejido se regenera.

Al hacer una descripción general para comprender mejor estos acoplamientos, los investigadores se dieron cuenta de que las células creaban cinco capas distintas al organizarse en entornos separados dentro del tumor. La capa más interna, el núcleo del tumor, está formada por células necróticas, que no reciben suficiente oxígeno para sobrevivir.

En la capa que rodea el núcleo necrótico, los investigadores encontraron células similares al tejido conectivo embrionario, así como células adicionales, incluidas células del sistema inmunológico responsables de causar inflamación.

La tercera capa estaba formada principalmente por vasos sanguíneos, células endoteliales que forman las paredes de los vasos sanguíneos y células adicionales del sistema inmunológico.

Las células de las dos capas externas del tumor no sufren la falta de oxígeno, lo que permite que en la cuarta capa se desarrollen grupos de células tumorales que imitan el tejido cerebral sano (progenitoras de neuronas y células de soporte). La quinta capa, la más externa, contiene tejido cerebral sano, en el que penetra el tumor.

Estos hallazgos sobre las diferentes capas de un tumor indican que la fuerza impulsora de la estructura en capas del tumor es la falta de oxígeno, que se agrava a medida que avanza la enfermedad y se desarrolla el tumor.

En base a estos hallazgos, los investigadores observaron una estructura mucho más caótica en tumores menos agresivos, que también suelen ser más pequeños, y en áreas del tumor con un suministro abundante de oxígeno.

En la mayoría de los tumores de glioma con la mutación IDH, por ejemplo, no había tejido necrótico y la estructura del tumor estaba desorganizada; en los raros casos en que había tejido necrótico, las biopsias también mostraban una estructura relativamente bien ordenada.

“Hemos descubierto que una estructura espacial organizada es característica de los tumores más agresivos”, explica Tirosh.

“La falta de oxígeno en el entorno de las células tumorales influye en el programa genético que expresan y, por tanto, afecta a su estado. A medida que el tumor crece, se forman distintas capas, algunas de las cuales pueden ser menos accesibles a los fármacos y a las células del sistema inmunitario, y estas podrían hacer que el tumor sea más resistente”, completa Tirosh.

Los investigadores del laboratorio de Tirosh utilizaron la información que habían recopilado sobre la composición celular de los tumores de glioma para averiguar cómo un nuevo y prometedor fármaco ayudaba a algunos de los pacientes con este tipo de cáncer.

Para ello, utilizaron biopsias de tumores de tres pacientes que habían participado en un ensayo clínico del nuevo fármaco y que habían respondido al tratamiento, así como biopsias de seis pacientes que no se habían sometido a ningún tratamiento. Para completar el estudio, también utilizaron datos de biopsias tomadas a otros 23 pacientes que habían tomado el fármaco y 134 pacientes que no lo habían hecho.

El equipo de investigación, dirigido por el Dr. Avishay Spitzer, descubrió que el fármaco, que actúa inhibiendo la enzima IDH mutante, provocaba que las células alteraran el programa genético que expresaban. De hecho, el tratamiento estimula a las células madre cancerosas a diferenciarse en células maduras, lo que socava su capacidad de dividirse rápidamente y bloquea el avance de la enfermedad.

Los investigadores postularon que si el fármaco funciona provocando que las células cancerosas se diferencien en células maduras, la mutación que ataca al gen crítico para el proceso de diferenciación podría explicar aquellos casos en los que el fármaco no funciona. En las biopsias tomadas a pacientes que no recibieron el fármaco, identificaron un determinado gen que está vinculado a niveles bajos de células cancerosas maduras.

Cuando silenciaron ese gen en un modelo de cáncer en ratones, descubrieron, como se esperaba, que el fármaco no funcionaba. “Esto indica que la mutación genética que identificamos podría ser un marcador biológico que nos permita determinar de antemano qué pacientes se beneficiarán del tratamiento y cuáles no”, explica Tirosh.

Estos nuevos hallazgos también podrían ayudar a encontrar un tratamiento que combine inhibidores de IDH con otro fármaco que fomente el proceso de diferenciación y aumente el impacto del tratamiento sobre el tumor.

“Nuestros dos estudios más recientes revelaron las fuerzas que configuran el carácter de las células cancerosas en un tumor, ya sea en su entorno intacto o en uno resultante de una terapia que altera el programa genético de las células”, afirma Tirosh.

“Estos hallazgos abren el camino a un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer, ya que una vez que estemos familiarizados con los grupos de células que pueblan cada área del tumor y sepamos cómo una célula puede pasar de un estado a otro, podremos desarrollar nuevos tratamientos dirigidos que alteren el curso de la enfermedad. La comprensión de que tanto la composición de las células dentro del tumor como su estructura tridimensional están vinculadas al nivel de agresividad del tumor también podría conducir a nuevos métodos de diagnóstico que no dependan únicamente del volumen del tumor y las mutaciones que contiene”.

En el estudio estructural del glioma también participaron el Dr. Dor Simkin, Yotam Harnik y la Dra. Julie Laffy del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; el Dr. Christopher W. Mount, el Dr. Nicolás González Castro, Sydney Dumont, el Dr. Masashi Nomura y Vamsi Mangena del Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, MA, EE. UU.; Dana Hirsch del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; Tom Talpir del Departamento de Ciencias de la Computación y Matemáticas Aplicadas de Weizmann; el Dr. Merav Kedmi, la Dra. Inna Goliand, la Dra. Hadas Keren-Shaul y el Dr. Yoseph Addadi del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; Gioele Medici, el Prof. Michael Weller y la Dra. Marian C. Neidert del Hospital Universitario de Zúrich, Suiza; y el Dr. Baoguo Li del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann.