Un ensayo clínico con un fármaco oral logró la reducción del tamaño tumoral y prolongó la supervivencia libre de progresión en cáncer de pulmón de células no pequeñas con una mutación genética. Los detalles.
El desarrollo de terapias orales para el cáncer de pulmón con mutación en HER2 representa un importante avance para pacientes que, hasta ahora, contaban con opciones terapéuticas muy limitadas. Según un estudio publicado en NEJM y cuyos datos fueron presentados en la Reunión Anual 2025 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer en Chicago, el fármaco zongertinib mostró una eficacia notable en el tratamiento de este subtipo de cáncer, que afecta principalmente a personas no fumadoras y mujeres, y que se caracteriza por su agresividad y tendencia a la metástasis cerebral.
El doctor John Heymach, director del Departamento de Oncología Médica Torácica/De Cabeza y Cuello del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, e investigador principal del ensayo clínico Beamion LUNG-1, indicó que el estudio ha demostrado que zongertinib puede ofrecer respuestas tumorales profundas y duraderas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico con mutación en HER2.
Los tumores de pulmón por lo general se agrupan en dos tipos principales, de células pequeñas y de células no pequeñas (CPCNP) —que incluyen adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas—. Estos tipos de cáncer crecen de manera distinta y requieren distintos tratamientos. El cáncer de pulmón de células no pequeñas es más frecuente que el cáncer de pulmón de células pequeñas. El cáncer de pulmón de células no pequeñas constituye aproximadamente el 80-85% de los cánceres de pulmón,
El ensayo Beamion LUNG-1 evaluó a 126 pacientes distribuidos en diferentes grupos según el tipo de mutación y los tratamientos previos recibidos. El grupo que mostró mejores resultados estuvo compuesto por 75 pacientes que ya habían sido tratados con quimioterapia o inmunoterapia. En este grupo, más del 70% experimentó una reducción significativa del tumor, con una mediana de duración de la respuesta de aproximadamente 14 meses y una mediana de supervivencia libre de progresión de 12 meses.
El doctor Jon Zugazagoitia, oncólogo médico del Hospital 12 de Octubre de Madrid y autor senior del ensayo, explicó que “es el primer fármaco de administración oral que ha demostrado controlar la enfermedad de manera significativa en tumores pulmonares con mutación activadora en HER2, es decir, que ha conseguido producir respuestas tumorales profundas y duraderas en el tiempo para los pacientes con esta enfermedad”.
Según una nota publicada en la web del Hospital 12 de Octubre, el experto detalló que el HER2 se encuentra mutado en aproximadamente el 2% de los cánceres de pulmón, afectando en un 60 a 70% a personas que nunca han fumado y en un 70% a mujeres. Zugazagoitia subrayó que “se trata de un tumor con un curso de la enfermedad agresivo, un pronóstico desfavorable en comparación con otros cánceres de pulmón de células no pequeñas y bastante tendencia a hacer metástasis cerebrales”.
Hasta ahora, aunque se conocía la importancia de la mutación de HER2 en la progresión de estos tumores, no existían terapias orales capaces de bloquear selectivamente su actividad. El doctor Heymach, en declaraciones recogidas American Journal of Managed Care, señaló que históricamente ha sido muy difícil desarrollar inhibidores de la tirosina quinasa eficaces para pacientes con cáncer de pulmón con mutación HER2.
“La supervivencia libre de progresión generalmente oscilaba entre 2 y 5 meses, y la tasa de respuesta, en la mayoría de los casos, rondaba el 20% al 30%”, explicó. Sin embargo, los resultados con zongertinib han superado ampliamente estas cifras: “La tasa de respuesta que informaremos es del 71%. También informaremos por primera vez que estas respuestas son duraderas. La duración de la respuesta es superior a 14 meses, y la mediana de supervivencia libre de progresión es de 12,4 meses, ambos valores son superiores a un año”.
El perfil de seguridad de zongertinib también ha sido destacado por los investigadores. Zugazagoitia afirmó que “la mayor parte de los pacientes toleran el tratamiento sin necesidad de reducir las dosis y los efectos adversos graves de grado 3 ó 4 son anecdóticos. No se ha reportado además ningún caso de inflamación pulmonar hasta la fecha”. Heymach añadió que “es muy emocionante contar por primera vez con un fármaco oral al que la mayoría de los pacientes responden con respuestas duraderas, y su toxicidad es muy limitada, su perfil de seguridad es muy manejable. Los pacientes están evolucionando muy bien con el fármaco”.
Actualmente, para pacientes con mutaciones en el dominio de la tirosina quinasa HER2, solo existe un fármaco dirigido aprobado: trastuzumab deruxtecan. Este medicamento presenta una tasa de respuesta del 49% y una mediana de supervivencia libre de progresión de 9,9 meses, pero también se asocia a efectos secundarios como la disminución del recuento sanguíneo, neutropenia y enfermedad pulmonar intersticial. Cuando el tumor progresa tras este tratamiento, la última opción disponible suele ser la quimioterapia con docetaxel, que solo resulta eficaz en el 10% al 14% de los casos.
Heymach explicó que “con este fármaco [zongertinib], de aprobarse, sería una alternativa al trastuzumab deruxtecan. Dado que es oral, altamente eficaz y tiene un perfil de seguridad muy favorable, se espera que sea una opción que muchos médicos elegirían”.
Además, los datos del estudio Beamion-LUNG 1 muestran que, incluso en pacientes que ya habían recibido conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2, como trastuzumab deruxtecan o T-DM1 (trastuzumab emtansina), zongertinib mantiene una tasa de respuesta del 48%. “El fármaco sigue activo, incluso si la paciente ya había recibido conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2”, puntualizó Heymach.
El impacto de contar con una terapia oral para estos pacientes va más allá de la eficacia clínica. Heymach destacó que “para estos pacientes, creo que es fundamental contar con una opción oral, especialmente una que se tolere bien. Cuando los pacientes reciben quimioterapia, o si reciben un medicamento como trastuzumab deruxtecan, suelen acudir cada dos o tres semanas para el tratamiento. Es necesario controlar sus hemogramas. A menudo, sus niveles de glóbulos blancos disminuyen mucho, son vulnerables a las infecciones y presentan numerosos efectos secundarios que afectan su calidad de vida. Contar con un medicamento oral que solo toman en casa una vez al día y regresan para seguimiento con mucha menos frecuencia podría mejorar la calidad de vida de estos pacientes”.
El siguiente paso será la realización de un ensayo en fase III para comparar zongertinib con la quimio-inmunoterapia como tratamiento inicial. Si los resultados se confirman, este fármaco podría convertirse en el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico HER2 mutado, un grupo que hasta ahora carecía de alternativas terapéuticas dirigidas. Zugazagoitia expresó que “este ensayo fase 1 ha demostrado que zongertinib ofrece un balance óptimo de eficacia con poca toxicidad en pacientes con cáncer de pulmón no micrótico HER2 mutado, lo que es una buenísima noticia. Los resultados que esperamos del ensayo fase III pueden incluso ser más beneficiosos puesto que el fármaco en este caso se administrará al inicio de la enfermedad, en pacientes no tratados”.
El doctor Zugazagoitia concluyó que “esta línea de fármacos dirigidos abre la puerta a que podamos tratar esta enfermedad de manera efectiva, y aunque no podamos curarla en estadios avanzados (al menos de momento), sí podamos cronificarla, permitiendo que los pacientes puedan convivir con la enfermedad y seguir su vida”.
La aparición de zongertinib representa una esperanza renovada para miles de pacientes que cada año reciben el diagnóstico de cáncer de pulmón con mutación en HER2, una alteración que, aunque poco frecuente, implica un pronóstico especialmente complicado. La relevancia de estos hallazgos radica en que el cáncer de pulmón con mutación HER2 representa entre el 2% y el 4% de todos los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que se traduce en miles de pacientes anualmente que podrían beneficiarse de este avance.
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