Un grupo de expertos liderados por científicos de la UNSAM identificó una molécula del patógeno como blanco estratégico y comprobó que un fármaco ya autorizado reduce su actividad.
Un grupo de científicos argentinos encontró una nueva forma de atacar al parásito que causa la enfermedad de Chagas, una infección que afecta a entre seis y siete millones de personas en el mundo, según datos de la Organización Panamericana de la Salud (OPS).
El hallazgo señala a una proteína esencial del patógeno, llamada TcSR62, como un blanco que podría ser atacado para eliminar la afección. Descubrieron que un medicamento ya aprobado para tratar ciertos tipos de cáncer podría servir para combatirla.
El avance, que fue publicado en la revista científica Frontiers in Microbiology, fue liderado por investigadores de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) y del CONICET, junto con colegas de la Universidad Nacional de La Matanza (UNLaM) y de la Universidad de Nueva York, en Estados Unidos.
La proteína TcSR62: una “puerta de entrada” para combatir el Chagas
La proteína TcSR62 participa en la regulación de los genes de T. cruzi. Los ensayos demostraron que está presente en todas las etapas del ciclo de vida del parásito, desde su forma replicativa en el insecto vector hasta la infectiva en el ser humano, lo que sugiere que es un componente clave para su supervivencia.
Explicar que una proteína regula genes puede sonar abstracto. Una manera de entenderlo es imaginar que estas moléculas esenciales funcionan como interruptores de luz en una casa: prenden y apagan distintas funciones celulares. Si se logra “apagar” un interruptor vital, el parásito no puede seguir funcionando.
Los investigadores observaron que la TcSR62 se localiza principalmente en el núcleo de las células del patógeno, lugar donde se encuentra el material genético. Esta observación fortaleció la hipótesis de que bloquear su actividad podría impactar directamente en la viabilidad de T. cruzi.
Un fármaco oncológico con nueva vida
Mediante técnicas de modelado molecular, el equipo simuló en computadora la estructura de la proteína TcSR62 para identificar posibles sitios donde un fármaco pudiera unirse y bloquear su función. Luego realizaron un cribado virtual de compuestos ya aprobados por la FDA y seleccionaron aquellos que, según los cálculos, encajaban mejor.
Entre los candidatos analizados, una sustancia se mostró como el más prometedor: “Identificamos sorafenib tosilato (ST) como un compuesto con actividad tripanocida”, afirmaron los autores.
Para probar su hipótesis, expusieron diferentes formas de T. cruzi al medicamento en condiciones de laboratorio. Los resultados fueron contundentes: la droga redujo significativamente la viabilidad del parásito en todas sus fases y la concentración necesaria para inhibir al 50% de los organismos infecciosos (IC50) fue baja.
Para entender qué significa un IC50, se puede pensar en la cantidad de sal que se necesita un plato y la capacidad de salar, valga la redundancia, que tiene una sustancia. En este caso, los expertos identificaron que este fármaco es muy potente en bajas cantidades. Esto, con la analogía en mente, se traduce en: el sorafenib es muy efectivo para eliminar al parásito, usando una menor dosis.
Una prueba decisiva del vínculo entre el fármaco y TcSR62 fue la generación de parásitos modificados para producir niveles más altos de esta proteína. Resultaron ser más resistentes al medicamento, lo que sugiere que el sorafenib actúa interfiriendo directamente en la función de la molécula. Según los especialistas, “el IC50 de ST aumentó más de 11 veces en epimastigotes y 6 veces en tripomastigotes sobreexpresando TcSR62”. Esto quiere decir que, cuando los científicos forzaron a T. cruzi a producir más cantidad de la proteína, vieron que el sorafenib perdía eficacia.
Para entenderlo mejor: este parásito tiene distintas “formas” según la etapa de su vida. En el insecto vector se encuentra como epimastigote, una forma replicativa; en el cuerpo humano circula como tripomastigote, que es su fase infectiva que invade las células. Lo que encontraron fue que, en ambos casos, se necesitaba mucha más cantidad de droga para eliminar al patógeno cuando TcSR62 estaba sobreexpresada.
Los expertos explicaron los efectos del medicamento oncológico: “La droga no solo retrasa el crecimiento de los parásitos, sino que también actúa interfiriendo en la proliferación del parásito en el interior de las células del hospedador mamífero, hecho que sucede durante la fase crónica de la enfermedad de Chagas”.
Ventajas y futuro del hallazgo
Uno de los aspectos más alentadores de este descubrimiento es que el sorafenib ya pasó por todas las etapas regulatorias necesarias para su uso en humanos. “Consideramos que el reposicionamiento del tosilato de sorafenib en la enfermedad de Chagas resulta un avance significativo en la búsqueda de tratamientos efectivos y seguros para la fase crónica de la enfermedad”, afirmaron desde el equipo de la UNSAM.
Reposicionar un fármaco implica darle un nuevo uso a un medicamento existente, lo que ahorra años de investigación y reduce los costos de desarrollo. Es como encontrar un nuevo propósito para una herramienta vieja, ya que se adapta uno que ya existe para resolver un problema diferente.
Actualmente, el tratamiento del Chagas en su etapa crónica depende de dos medicamentos desarrollados hace décadas: el benznidazol y el nifurtimox. Ambos presentan efectos secundarios severos y eficacia limitada, especialmente cuando la enfermedad se encuentra en un estadio avanzado. Frente a este panorama, la posibilidad de contar con un fármaco como el sorafenib abre una puerta esperanzadora.
Para los científicos, este avance, además de ser un logro académico, “representa, al mismo tiempo, una meta alcanzada y un punto de partida”. Además, destacaron que esperan que sus resultados contribuyan a mejorar la calidad de vida de los pacientes que hoy no tienen alternativas terapéuticas efectivas para la fase crónica de la enfermedad de Chagas.
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